Enfermedad de Wilson: Acumulación de Cobre y Terapia de Quelación

La enfermedad de Wilson es una condición rara, pero mortal si no se trata. Afecta aproximadamente a 1 de cada 30.000 personas en todo el mundo, y se caracteriza por una acumulación tóxica de cobre en el hígado, el cerebro y otros órganos. A diferencia de lo que muchos creen, no se trata de consumir demasiado cobre en la dieta. El problema está en el cuerpo: una mutación en el gen ATP7B es un gen que codifica una proteína transportadora de cobre esencial para su eliminación por la bilis impide que el hígado expulse el cobre sobrante. Ese cobre se acumula, primero en el hígado, luego en el cerebro, y termina dañando tejidos de forma irreversible.

¿Cómo funciona el cobre en un cuerpo sano?

El cobre es un mineral necesario. Lo necesitas para formar glóbulos rojos, mantener los nervios y los huesos sanos, y producir energía en las células. Lo tomas con la comida: nueces, chocolate, mariscos, hígado, legumbres. Una vez dentro del cuerpo, el cobre entra por el intestino delgado gracias a una proteína llamada Ctr1. Luego, en las células del hígado, una proteína llamada ATP7B es una bomba que mueve el cobre hacia dentro de la ceruloplasmina y hacia la bilis para su eliminación hace dos cosas cruciales: carga el cobre en la ceruloplasmina (la proteína que transporta el 95% del cobre en la sangre) y expulsa el exceso por la bilis hacia el intestino, para que salga con las heces.

En una persona sana, el hígado expulsa entre 1 y 1,5 miligramos de cobre al día por la bilis. La ceruloplasmina en sangre se mantiene entre 20 y 50 mg/dL. Todo está equilibrado. Pero en la enfermedad de Wilson, esa bomba se rompe. No importa cuánto cobre comas: el cuerpo no puede deshacerse de él.

¿Qué pasa cuando el cobre se acumula?

Al principio, el hígado intenta protegerse. Almacena el cobre extra en una proteína llamada metalotioneína. Pero esa capacidad tiene límite. Cuando se llena, el cobre empieza a filtrarse a la sangre como cobre libre, no unido a la ceruloplasmina. Ese cobre libre es tóxico. Viaja por el cuerpo y se fija en lugares clave: el cerebro, los riñones y los ojos.

En el cerebro, se acumula especialmente en una zona llamada ganglios basales -el área que controla el movimiento-. Cuando los niveles superan los 250 microgramos por gramo de tejido seco, aparecen los síntomas neurológicos: temblores, rigidez, dificultad para hablar, caminar o tragar. Algunos pacientes desarrollan movimientos involuntarios que parecen corea o distonía.

En los ojos, el cobre forma anillos marrones o verdosos alrededor de la córnea: los anillos de Kayser-Fleischer. Estos son visibles con una lámpara de hendidura, y están presentes en el 95% de los pacientes con síntomas neurológicos. Pero no todos los pacientes los tienen: los niños pequeños y algunos adultos con solo afectación hepática pueden no mostrarlos.

En el hígado, la acumulación de cobre causa inflamación, fibrosis y, con el tiempo, cirrosis. Muchos pacientes son diagnosticados por primera vez con hepatitis o insuficiencia hepática, sin saber que el problema es genético.

¿Cómo se diagnostica?

Diagnosticar la enfermedad de Wilson es difícil porque sus síntomas se parecen a muchos otros trastornos: hepatitis autoinmune, enfermedad hepática por alcohol, incluso trastornos psiquiátricos. El retraso promedio en el diagnóstico es de casi tres años, según encuestas de pacientes.

Los médicos usan una combinación de pruebas:

• Ceruloplasmina en sangre: Normalmente entre 20 y 50 mg/dL. En la enfermedad de Wilson, suele estar por debajo de 20 mg/dL. Pero no siempre: algunos pacientes tienen niveles normales.
• Cobre urinario de 24 horas: En personas sanas, se excreta menos de 40 microgramos al día. En la enfermedad de Wilson, supera los 100 microgramos, a veces hasta 300 o 400. Es una prueba clave, especialmente en casos con afectación hepática.
• Cobre sérico libre: El cobre no unido a la ceruloplasmina. En salud, es menor de 10 μg/dL. En WD, puede superar los 25 μg/dL.
• Anillos de Kayser-Fleischer: Su presencia es casi patognomónica si hay síntomas neurológicos.
• Análisis genético de ATP7B: Ahora se considera un criterio definitivo. Si se encuentran dos mutaciones patogénicas, el diagnóstico está confirmado, incluso si otras pruebas son ambiguas.

En 2023, los expertos actualizaron los criterios diagnósticos: ahora se acepta un cobre urinario mayor a 80 μg/24h como indicativo en pacientes con síntomas hepáticos, lo que ayuda a detectar casos antes.

Terapia de quelación: ¿cómo se trata?

La buena noticia es que la enfermedad de Wilson es tratable. Con tratamiento adecuado, las personas pueden vivir una vida normal. La mala noticia es que el tratamiento es complejo, tiene efectos secundarios y debe ser de por vida.

Hay tres tipos principales de tratamiento:

1. D-penicilamina: El más antiguo, aprobado en 1956. Es un quelante que se une al cobre y lo expulsa por la orina. La dosis típica es de 750 a 1.500 mg al día en adultos. Pero tiene un gran problema: en 20-50% de los pacientes, al inicio del tratamiento, los síntomas neurológicos empeoran. Esto ocurre porque el quelante libera cobre del hígado, y ese cobre circula antes de ser eliminado. Por eso, muchos médicos combinan la penicilamina con zinc desde el principio.
2. Trientina: Un quelante alternativo. Es menos tóxica que la penicilamina y tiene menos efectos secundarios neurológicos. Pero cuesta casi 6 veces más: unos 1.850 dólares al mes en EE.UU., frente a los 300 de la penicilamina. Se usa cuando la penicilamina no se tolera o cuando hay efectos secundarios graves.
3. Zinc: No es un quelante, sino un bloqueador. El zinc estimula la producción de metalotioneína en el intestino. Esta proteína atrapa el cobre de la comida, impidiendo que se absorba. Se usa principalmente para mantenimiento después de la fase inicial de quelación. La dosis es de 50 mg de zinc elemental tres veces al día, con el estómago vacío. Es más seguro a largo plazo, pero no sirve como tratamiento inicial en casos graves.

En 2022, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó una nueva forma de tetratiomolibdato (Decuprate®) específicamente para casos neurológicos, porque atraviesa mejor la barrera hematoencefálica. En 2023, la FDA otorgó un estatus de terapia innovadora a WTX101, una versión mejorada del tetratiomolibdato, con una eficacia del 91% en prevenir el empeoramiento neurológico.

Desafíos del tratamiento

El mayor problema no es la medicina, sino la adherencia. El 35% de los pacientes olvidan tomar sus medicamentos, según una encuesta de la Fundación de la Enfermedad de Wilson. Las razones son claras: tomar pastillas tres veces al día con el estómago vacío es difícil. La penicilamina causa náuseas, sabor metálico, erupciones y, en el 22% de los casos, un síndrome parecido al lupus. La trientina puede causar deficiencia de hierro. El zinc puede causar indigestión.

Además, la dieta es clave. Se recomienda limitar el cobre a menos de 1 mg al día. Eso significa evitar hígado, mariscos, nueces, chocolate, champiñones, semillas y agua de pozos profundos. Muchos pacientes dicen que es imposible mantenerlo sin ayuda nutricional. La falta de apoyo dietético es una de las mayores frustraciones.

El seguimiento es constante: pruebas de función hepática cada 3 meses, cobre urinario cada 6 meses, cobre sérico libre cada 3 meses. Si el cobre urinario cae por debajo de 200 μg/24h, el tratamiento no está funcionando. Si sube por encima de 500, hay riesgo de toxicidad.

¿Qué hay de nuevo?

La investigación avanza. En 2023, un nuevo polímero quelante llamado CLN-1357 redujo el cobre libre en sangre en un 82% en 12 semanas, sin empeorar los síntomas neurológicos. Es prometedor porque no atraviesa la barrera cerebral, lo que evita el efecto de liberación tóxica.

También hay esperanza en la terapia génica. En un ensayo de fase 1/2 en 2023, se usó un virus modificado (AAV-ATP7B) para entregar una copia funcional del gen ATP7B a células del hígado. Los primeros seis pacientes mostraron mejoras en los niveles de ceruloplasmina y reducción del cobre hepático, sin efectos adversos graves. Aún es temprano, pero es el primer paso hacia una cura.

¿Cuál es el pronóstico?

Si se diagnostica antes de que haya daño irreversible, el pronóstico es excelente. Los pacientes tratados adecuadamente tienen una esperanza de vida normal. Si el daño hepático es avanzado, puede ser necesario un trasplante. Pero eso es raro: menos del 5% de los pacientes lo necesitan.

La clave está en la detección temprana. Si tienes antecedentes familiares, o si eres joven y tienes niveles altos de enzimas hepáticas sin causa aparente, pide una prueba de cobre urinario y ceruloplasmina. No esperes a que aparezcan temblores o problemas para hablar.

La enfermedad de Wilson ya no es una sentencia de muerte. Es una enfermedad crónica, manejable, con tratamientos que funcionan. Pero solo si se detecta a tiempo y se sigue con disciplina.