Entender las tasas de eventos adversos: porcentajes y riesgo relativo en ensayos clínicos

Si alguna vez has leído un informe de un ensayo clínico, te habrás encontrado con números como "15% de los pacientes tuvieron dolor de cabeza". Suena sencillo, ¿verdad? Pero lo que no te dicen es que ese 15% puede ser engañoso. ¿Y si un grupo de pacientes tomó el medicamento durante 3 meses y otro durante 3 años? El porcentaje no cambia, pero el riesgo real sí. Eso es lo que realmente importa cuando se evalúa la seguridad de un fármaco. La FDA ya no acepta solo esos porcentajes básicos. Hoy, exige análisis más precisos: tasas ajustadas por tiempo de exposición.

¿Por qué el porcentaje simple no basta?

La forma más común de reportar eventos adversos es la tasa de incidencia (IR, por sus siglas en inglés). Se calcula dividiendo el número de pacientes que tuvieron un efecto secundario entre el total de pacientes expuestos. Por ejemplo: 30 de 200 pacientes tuvieron náuseas → 15%. Parece claro. Pero este método ignora completamente cuánto tiempo cada paciente estuvo expuesto al medicamento.

Imagina dos grupos en un ensayo: Grupo A toma el fármaco durante 6 meses; Grupo B, durante 2 años. En el Grupo A, 10 personas tuvieron mareos. En el Grupo B, 25 personas los tuvieron. La IR dice que el Grupo B tiene un riesgo mayor (12.5% vs. 10%). Pero eso no es cierto. Si un paciente estuvo expuesto 4 veces más, es lógico que tenga más oportunidades de experimentar el efecto. El porcentaje simple no lo refleja. La FDA lo sabe. En 2023, rechazó una solicitud de aprobación porque el fabricante solo usó IR sin ajustar por tiempo de exposición.

La solución: tasas ajustadas por tiempo de exposición

La forma correcta de medir esto es con la tasa de incidencia ajustada por exposición (EAIR). En lugar de contar pacientes, cuenta pacientes-año. Un paciente-año es lo que ocurre cuando una persona está expuesta durante un año. Si 10 pacientes toman el medicamento durante 6 meses, eso suma 5 pacientes-año (10 × 0.5). Si 5 pacientes lo toman durante 2 años, suma 10 pacientes-año (5 × 2).

La fórmula es simple: número de eventos / tiempo total de exposición. El resultado se expresa como eventos por 100 pacientes-año. Por ejemplo: 25 mareos en 150 pacientes-año → 16.7 eventos por 100 pacientes-año. Esto permite comparar grupos con duraciones de tratamiento muy distintas. Si el Grupo A tiene 10 eventos en 50 pacientes-año (20 por 100 pacientes-año) y el Grupo B tiene 25 eventos en 150 pacientes-año (16.7 por 100 pacientes-año), ahora ves que el riesgo real es más alto en el Grupo A, a pesar de tener menos eventos totales. Eso es lo que importa para la seguridad.

¿Qué pasa con los eventos recurrentes?

Otro problema con el porcentaje simple es que no distingue entre un paciente que tuvo un efecto secundario una vez y otro que lo tuvo 10 veces. La tasa de incidencia por paciente-año (EIR) intenta solucionarlo contando todos los eventos, no solo los pacientes afectados. Pero esto tiene un riesgo: puede inflar el riesgo. Si un paciente tiene 8 episodios de diarrea en un año, la EIR lo cuenta como 8 eventos, aunque sea una sola persona. Eso puede hacer que un medicamento parezca peligroso cuando, en realidad, solo causa molestias leves y recurrentes.

La EAIR resuelve esto al considerar tanto el tiempo como la frecuencia. Pero no es perfecta. Si un paciente muere antes de que ocurra un evento (por ejemplo, un infarto), ese evento nunca se observa. Esto se llama riesgo competitivo. Usar métodos tradicionales como Kaplan-Meier en estos casos da resultados erróneos. Estudios de 2025 muestran que el ratio de riesgo acumulado es mucho más preciso en estos escenarios, especialmente cuando la tasa de eventos competidores (como la muerte) supera el 15%. La FDA está empezando a pedir este enfoque en ensayos de cáncer y enfermedades crónicas.

El cambio regulatorio: ¿qué exige la FDA ahora?

La FDA ya no acepta solo IR. Desde 2023, en solicitudes de aprobación de nuevos medicamentos (sBLA), pide explícitamente EAIR. No es una sugerencia: es un requisito. Además, su plantilla de revisión biostadística ahora incluye una lista de verificación específica para asegurar que se calculó correctamente el tiempo de exposición. ¿Qué significa eso para los fabricantes? Que deben usar datos de inicio y fin de tratamiento (TRTSDTM y TRTEDTM) en cada paciente, y no suponer duraciones promedio. Si no lo hacen, su solicitud puede rechazarse.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aún permite IR, pero exige una justificación clara. En la práctica, las grandes farmacéuticas ya están usando EAIR en todos sus ensayos, incluso para mercados europeos, porque es más robusto y evita sorpresas en la aprobación. El ICH E9(R1), un estándar global, también exige que los análisis de seguridad consideren la discontinuación del tratamiento y el tiempo de exposición. Aunque no dice qué método usar, deja claro que ignorar el tiempo es un error estadístico fundamental.

Desafíos técnicos: por qué es difícil implementar EAIR

Implementar EAIR no es como cambiar una fórmula en Excel. Requiere datos de alta calidad, programación especializada y validación rigurosa. Según un estudio de 2024 en la conferencia PhUSE, los programadores necesitan 3.2 veces más tiempo para generar EAIR que IR. En promedio, 14.7 horas contra 4.5 horas. Los errores más comunes son: fechas de tratamiento mal registradas (28%), no contar interrupciones del tratamiento (19%), y cálculos incorrectos de pacientes-año (23%).

Las empresas han creado macros de SAS y scripts en R para estandarizar el proceso. El repositorio de PhUSE para EAIR ha sido descargado más de 1,800 veces. Aún así, muchos revisores médicos no entienden el resultado. Roche reportó que 35% de los revisores confundieron EAIR con porcentaje de pacientes, lo que llevó a decisiones erróneas. Por eso, las empresas ahora incluyen capacitación obligatoria para médicos, estadísticos y reguladores.

¿Qué significa esto para ti?

Si eres paciente, esto significa que los medicamentos que te recetan están siendo evaluados con mayor precisión. Si eres profesional de la salud, debes entender que un "15% de efectos secundarios" no te dice la mitad de la historia. Si estás en farmacéutica o biotecnología, ignorar EAIR ya no es una opción. Las agencias regulatorias están exigiendo transparencia en cómo se miden los riesgos, no solo en cuántos pacientes los tuvieron.

El mercado de software para análisis de seguridad en ensayos clínicos creció un 22.7% en 2023, llegando a $1,840 millones. ¿Por qué? Porque las empresas que no se adaptan no aprueban sus medicamentos. La FDA no está haciendo esto por capricho. Está tratando de evitar que medicamentos peligrosos lleguen al mercado, o que medicamentos seguros se rechacen por malos análisis.

El futuro: ¿qué viene después?

La FDA publicó en octubre de 2024 un borrador de guía que propone métodos estandarizados para calcular EAIR. La industria tiene hasta 2027 para adaptarse completamente. Se estima que el 92% de los ensayos de fase 3 incluirán EAIR junto con IR. Las herramientas de inteligencia artificial ya están siendo entrenadas para detectar señales de seguridad automáticamente usando EAIR, con un 38% más de precisión que los métodos antiguos.

Los sistemas de codificación médica, como MedDRA, ya incluyen 47 nuevos términos para describir eventos ajustados por tiempo. Las universidades y centros de formación han incrementado su oferta de cursos en análisis avanzado de seguridad en un 148% desde 2021. Esto no es una tendencia: es la nueva norma.

Resumen: lo que debes recordar

• El porcentaje simple de eventos adversos (IR) es insuficiente y puede ser engañoso.
• La tasa ajustada por exposición (EAIR) es ahora el estándar de la FDA para ensayos clínicos.
• EAIR mide eventos por paciente-año, no por paciente, lo que permite comparaciones justas entre grupos con distintas duraciones de tratamiento.
• Ignorar el tiempo de exposición es un error estadístico grave que puede ocultar riesgos reales o inventarlos.
• Los eventos recurrentes y los riesgos competitivos (como la muerte) requieren métodos más avanzados que EAIR, como el ratio de riesgo acumulado.
• La implementación es técnica y costosa, pero ya no es opcional: es obligatoria para la aprobación de medicamentos.

El análisis de eventos adversos ya no es un ejercicio de conteo. Es una ciencia exacta que exige precisión, transparencia y conocimiento técnico. Si no entiendes EAIR, no entiendes la seguridad de los medicamentos de hoy.